01
背景与历史：化疗在前列腺癌中的角色演进
雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌治疗的基石，但几乎所有患者最终会进展为去势抵抗（CRPC）。在新型内分泌和靶向药出现之前，化疗是CRPC唯一被证实能延长生存的系统治疗。
2004年，多西他赛联合泼尼松（TAX327/SWOG 9916）首次显示可延长mCRPC总生存，取代米托蒽醌成为新的标准方案；2010年卡巴他赛（TROPIC）获批用于多西他赛后的mCRPC，填补了二线化疗的空缺。2011–2012年，阿比特龙、恩扎卢胺等新型内分泌药物（NHA）陆续登场，凭借更好的耐受性将化疗的使用时机整体推后，同时也为后来的「ARPI+化疗」联合模式打下了基础。此后，骨靶向核素（镭-223，2013； Lu-PSMA-617，2021）与PARPi（2023–2024）进一步丰富了后线选择。目前一个明显的趋势是化疗被前置并与其他治疗联合，例如mHSPC阶段的ARPI+多西他赛三联、mCRPC阶段的核素序贯化疗。
需要承认的是，化疗本身仍有局限：骨髓抑制等毒性限制了其在老年和联合场景中的强度；而在ARPI耐药之后，单纯叠加化疗带来的额外获益有限，也难以解决「肿瘤自身仍可持续合成雄激素」这一耐药机制。这也正是从上游源头抑制雄激素合成——以CYP11A1抑制剂为代表的新机制——受到关注的原因。
表1前列腺癌化疗与联合治疗演进时间轴
02
已完成研究与进行中管线
2.1 已完成的早期联合化疗探索
联合化疗并不是一个新思路，早期研究已经验证了数条路径的可行性（表2）。在DNA修复基因变异（如同源重组修复缺陷）人群中，卡巴他赛联合卡铂确立了RP2D（Aggarwal等，2019）； Re-HEDP联合卡巴他赛显示了核素与化疗联用的可行性。Petrylak等开展的ART-P研究（NCT00942578）以多西他赛+贝伐珠单抗+来那度胺+泼尼松治疗化疗初治mCRPC，II期报道PSA下降≥50%约90%、影像学部分缓解约84%（BJU Int 2016）；不过值得注意的是，来那度胺联合多西他赛（不含贝伐珠单抗）的MAINSAIL III期因无效提前终止且总生存更差（HR 1.53），说明「化疗+免疫调节」类组合需要谨慎设计。UpFrontPSMA（NCT04343885）采用 Lu-PSMA序贯多西他赛用于初诊高瘤负荷mHSPC，48周时PSA不可测率为41%对16%，支持了核素与化疗序贯的策略。
表2 联合化疗早期/一期研究（已完成与进行中，部分）
2.2 进行中的三期联合化疗管线
进入注册三期层面，联合化疗已成为mCRPC与mHSPC研发中的主流方向之一（表3），大致可以归为四类：
1.新机制药物联合化疗：例如Pasritamig（KLK2×CD3 TCE）联合多西他赛（NCT07225946）；此外，B7-H3 ADC I-DXd头对头多西他赛的III期（IDeate-Prostate01）也在重新定义化疗的对照基准。
2.核素联合化疗：DORA（镭-223+多西他赛，NCT03574571）、ProstACT GLOBAL（ Lu-TLX591+含多西他赛的标准治疗，NCT06520345）。
3.ARPI+化疗三联：ASPIRE（多西他赛+ADT+阿帕他胺，NCT06931340）、瑞维鲁胺三联方案（NCT05983783）。
4.基于分子分型的强化化疗：NCI-S2312（卡巴他赛±卡铂，按AVPC信号分层，NCT06470243）。
表3 进行中三期联合化疗研究
从现有管线看，多数方案仍把化疗作为基础骨架，毒性负担与ARPI耐药后的增量瓶颈尚未被根本突破。能够在不依赖化疗作为基础的前提下与之协同、或覆盖化疗疗效不足人群的新机制，仍是尚未被充分满足的方向。
03
关于HSK46575（CYP11A1抑制剂）
3.1 机制特点：从源头抑制雄激素合成
现有ARPI（阿比特龙、恩扎卢胺等）主要作用于雄激素与AR的结合环节，或抑制睾丸来源的雄激素。肿瘤可以通过瘤内（intracrine）雄激素的从头合成、以及AR配体结合域（AR-LBD）的激活突变等方式重新激活AR信号，这也是ARPI耐药的主要机制之一。
HSK46575是海思科（002653）自主研发的口服CYP11A1抑制剂，作用位点是类固醇合成最上游的胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1），能够阻断下游各类类固醇激素及其前体（孕烯醇酮、孕酮、睾酮等）的生成，从而从源头减少AR配体的供应，无论其来源于性腺、肾上腺还是肿瘤自身。这一作用方式意味着，即便在ARPI已经耐药、甚至存在AR-LBD突变的肿瘤中，HSK46575仍可能发挥作用，因为它针对的是上游的激素供给而非下游受体。
表4 HSK46575（CYP11A1抑制剂）作用机制示意
3.2 临床数据：安全性可控，AR-LBD突变亚群疗效信号较为突出（ASCO 2026）
HSK46575的I期研究（NCT07007910；ChiCTR2400093403）为国内多中心、开放标签设计，分为Ia（剂量递增与扩展）和Ib（剂量优化）两部分。截至2025年11月4日的数据截止日，共入组27例mCRPC，中位年龄68岁，55.6%携带AR-LBD突变，44.4%既往接受过紫杉类化疗。
安全性方面，各剂量组均未报告剂量限制性毒性（DLT）；治疗相关不良事件（TRAE）发生率为66.7%，绝大多数为1–2级，常见包括ALT升高（18.5%）、窦性心动过缓（11.1%）和恶心（11.1%）；没有因不良反应导致的永久停药或死亡。由于CYP11A1抑制会同时降低糖皮质激素与盐皮质激素水平，研究中通过激素替代（如氟氢可的松、氢化可的松）来维持肾上腺皮质功能，整体耐受性较好。
疗效方面，确认的PSA50缓解率在全人群为34.6%，在AR-LBD突变亚群达到57.1%（30 mg剂量组的突变患者为58.3%）；6个月rPFS率全人群为67.5%，突变人群为76.2%。
3.3 与化疗的协同：临床前证据与联合研究进展
HSK46575的潜在价值不仅在于单药，也在于与其他治疗的联合。AACR 2026（LB332）报道，在VCaP（AR扩增）异种移植模型中，HSK46575（1 mg/kg）联合多西他赛（5 mg/kg）的肿瘤生长抑制（TGI）达到117.78%，优于HSK46575单药的21.94%（P≤0.0001），也优于多西他赛单药（103.93%）；与奥拉帕利、EZH2抑制剂联用同样观察到协同效应。
基于上述结果，海思科已于2026年3月启动了HSK46575联合多西他赛的Ib/II期研究（CTR20260988，包含激素替代及与奥拉帕利的联合队列）。
3.4 小结
综合机制、早期临床数据与当前管线格局，HSK46575有几个值得关注的点：其CYP11A1抑制机制从上游阻断雄激素（含瘤内合成），对ARPI耐药、尤其是AR-LBD突变人群有差异化的作用逻辑，不与现有ARPI直接竞争；ASCO 2026报道的安全性可控、AR-LBD突变亚群PSA50约57%、6个月rPFS约76%，在同类I期数据中处于较前位置；较强的化疗协同临床前证据加上联合多西他赛的临床研究已经启动，关注当前联合化疗研发的热点，在突变亚群中还具备「减少化疗或替代化疗」的想象空间；作为国内首个进入临床的CYP11A1抑制剂，也具备一定的先发与本土注册优势。
当然，这些判断建立在I期、样本量小且随访时间有限的数据之上，最终价值仍有待随机对照III期研究验证。
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